O grande incêndio de Roma teve início na noite de 18 de Julho, no ano 64 d.C., no núcleo comercial da antiga cidade de Roma, em volta do Circo Maximo.
O fogo alastrou-se rapidamente pelas áreas mais densamente povoadas da cidade, com as suas ruelas sinuosas. O fato de a maioria dos romanos viverem em insulae, edifícios altamente inflamáveis devido à sua estrutura de madeira, de três, quatro ou cinco andares, ajudou à propagação do incêndio.
Nestas condições, o incêndio prolongou-se por seis dias seguidos até que pudesse ser controlado. Mas por pouco tempo, já que houve focos de reacendimento que fizeram o incêndio durar por mais três dias. O antigo Templo de Jupiter e Stator e o Lar das Virgens Vestais foram destruídos, bem como dois terços da antiga cidade.
Existem várias versões sobre a causa do incêndio. A versão mais contada é a de que os moradores que habitavam as construções de madeira, usavam do fogo para se aquecer e se alimentar. E por algum acidente, o fogo se alastrou. Para piorar a situação, ventos fortes arrastavam o fogo pela cidade.
Outra versão famosa, porém desmentida pelos historiedades, é de que o imperador Nero teria ordenado o incêndio com o propósito de reconstruir a cidade de acordo com um projecto arquitectonico que a tornaria ainda mais majestosa. Há ainda a versão (também insustentável), concebida por romancistas cristãos pósteros que, atribuindo ao imperador a condição de demente, pretende que ele provocou o incêndio para inspirar-se, poeticamente, e poder produzir um poema, como Homero ao descrever o incêndio de Troia. No romance "Quo Vadis", ele é mostrado tocando sua lira, enquanto Roma ardia.
Na verdade, no momento do incêndio, Nero estava em outra cidade e, ao saber do ocorrido, retornou a Roma, esforçando-se para socorrer os desabrigados, inclusive mandando abrir os jardins de seu palácio para acolhê-los. Todavia, o fato de, posteriormente, ter usado seus agentes para adquirir, a preço vil, terrenos nas imediações de seu palácio, com a provável intenção de ampliá-lo, tornou-o suspeito, junto ao povo, de ter responsabilidade no sinistro.
Não se sabe exatamente o momento e as razões que levaram os cristãos a serem acusados de responsáveis pelo incêndio. Historiadores cristãos e também romanos (como Tacito e Suetonico, cujas obras denotam acentuada antipatia pelo imperador) sustentam que se tratou de uma manobra de Nero, para desviar as suspeitas de sua pessoa. Uma vez que a tese de "incêndio criminoso" se disseminara, era necessário encontrar os culpados, e os cristãos podem ter-se tornado "botes expiatorios" ideais, pelo fato de serem mal vistos em Roma. De fato, Suetônio relata que as crenças cristãs eram tidas, na época, como «superstição nova e maléfica» enquanto Tácito, embora acusando Nero de ter injustamente culpado os Cristãos, declara-se convencido de que eles mereciam as mais severas punições porque cometiam "infâmias" e eram "inimigos do gênero humano".
É até possível que alguns cristãos fanaticos, imbuídos de conceitos apocalipticos, tenham proclamado, publicamente, que o incêndio era um castigo divino pelos "pecados" dos romanos, e que prenunciava o novo advento do Crist, o que teria tornado todos os cristãos suspeitos de implicação naquela calamidade.
